美國對內分泌幹擾物的管理（lǐ）進展

2022年5月（yuè）國務院印發《新汙染（rǎn）物治理行動方案》，2024年（nián）黨的（de）二十屆（jiè）三中（zhōng）全（quán）會提（tí）出建（jiàn）立新（xīn）汙染物協同治理和環境風險管控體（tǐ）係，全麵部署新汙染物治理工作。新汙染物主要包括內分泌幹擾物、持久性有機汙染物、微（wēi）塑料和抗生素四類，對於（yú）內分泌幹擾物我國雖（suī）然製定了《八戒影院內分泌幹（gàn）擾作用評價方法》（NY/T 2873-2015），但（dàn）該標準（zhǔn）未包含鳥類、魚類、兩棲類（lèi）等環境生物，目前我國也尚未（wèi）建（jiàn）立完善的內分泌幹（gàn）擾物管理體係（xì）。本文介紹（shào）美國環保署（EPA）對內分泌幹擾物的管理進展，為我國內分泌幹擾物的管理提供借鑒。

1 發展曆史

20世紀90年代，一些科學（xué）家提出某些化學物質可（kě）能會幹擾人（rén）類與野生動（dòng）物的內分泌係（xì）統。1996年，美國國會修訂《聯邦食品（pǐn）、藥品和化妝品法案》（FFDCA），第408條要求EPA製定一項計劃，“以確定某些物質是否對人類產生類似於天然雌激（jī）素產生的影響，或（EPA）指定的其他（tā）內分泌（mì）影響”。同年EPA成立內（nèi）分泌幹擾物（wù）篩查與測試谘詢委員會（Endocrine Disruptor Screening and Testing Advisory Committee，EDSTAC）。根據（jù）EDSTAC的建議，1998年8月和12月EPA通過兩個公告發布了內分（fèn）泌幹擾（rǎo）物篩查項目（Endocrine Disruptor Screening Program，EDSP），提出（chū）了內分泌（mì）幹擾物篩查框架，明確EDSP將首（shǒu）先重點關注對雌（cí）激素（estrogenic）、雄激素（androgenic）和甲狀腺激素（thyroid hormone）的影響。

2005年EPA發布（bù）公告，將從八戒影院有效成分和（hé）助劑中選擇（zé）50至100種化學品進行內分泌（mì）幹擾物（wù）篩查，以完善EDSP。農（nóng）藥的選擇（zé）主要依據暴露途徑，包括膳食暴露、飲（yǐn）用水暴露、家（jiā）居（jū）用藥暴露、職業暴露。以膳（shàn）食暴露為例，EPA統計了消費（fèi）量前20種農產品（蘋果、香（xiāng）蕉、牛肉、胡蘿卜、雞肉、玉米、甜（tián）玉米、雞蛋、葡萄（táo）、生菜、牛奶、洋蔥、柑橘、豬肉、馬鈴薯、稻穀、大豆、糖、西紅柿、小麥，以英文首（shǒu）字母排序）中最常見的八戒影院。

2009年EPA發布公告，公布最終確定（dìng）的第1輪（lún）篩選化合物名單（List 1），共67個八戒影院有效成分和助劑。與征求意見稿相（xiàng）比，刪除了涕滅威、烯丙菊酯、保棉磷、敵敵畏（wèi）、氰戊菊酯、甲硫威等6個八戒影院有效成分，主要原因是：（1）保棉磷（lín）將於2012年（nián）停止使用；（2）八戒影院登記申（shēn）請人自願（yuàn）停止生產氰戊菊酯；（3）由於使用方式的變（biàn）化或進一步分析發現，涕滅威、烯丙菊（jú）酯、敵敵畏、甲（jiǎ）硫威（wēi）的暴露途徑減少。

2013年EPA發布了第2份名單（List 2），包（bāo）含109種需進行EDSP第（dì）1階段試驗的化學品，包括八戒影院有效成分、助劑，以及可能（néng）存在於飲用水中的汙染（rǎn）物。2014年5月，EPA將（jiāng）肼（hydrazine）和二氟一氯甲烷（HCFC-22）從List 2中移除，清單中最終包含41種（zhǒng）八戒影院有（yǒu）效成分和86種飲用水中的汙染物（部分物質存在交叉）。

2015年EPA完（wán）成了對List 1名單中52種（zhǒng）仍在登記的化學品（50種八戒影院有效成分、2種助劑）的證據權重篩選判定。需要（yào）注意的是（shì），“這些化（huà）學（xué）品的篩選結（jié）果（guǒ），僅用於判定它們是否具有影響內分泌功能的潛力，不應被解讀（dú）為EPA已認定其中任何一種化（huà）學品為內分泌幹擾物”。這52種（zhǒng）化學品中：20種未發現存在與任何內（nèi）分泌通路發生（shēng）相互（hù）作用的證據；14種化學品顯示出與（yǔ）一條或多條內分泌通路發生相互作用的可能，但EPA已有足夠數據可判定其無需開展EDSP第2階段試驗；18 種可能需要開展 EDSP 第2階（jiē）段試驗或需補充其他相關信息。

EDSP第1階段試驗方法（fǎ）成本高、耗時長，根據EPA估算，完成1套完整的第1階段試驗成本約為（wéi）每種化學品100萬美元，試（shì）驗與審查全過程耗時最長可達6年。因此，EPA於2015年發布文件，就高通量檢測與計算工具在內分（fèn）泌幹（gàn）擾物（wù）篩查中的應用征求意見（jiàn）。

2023年1月EPA宣布“重建”內分泌幹擾物篩選項目，對EDSP中新方法（New Approach Methodologies，NAMs）的可行性征求意（yì）見。EPA決定使用ToxCast通路模型（雌激素、雄（xióng）激（jī）素受體）替代第1階段的4項試驗。

2023年10月（yuè）EPA對EDSP項目實施（shī）的短期（qī）策略征求意見。文件中提出（chū）3項EDSP項目實施的短期策略：（1）短期內重點針對八戒影院有效成分評估其對人類雌（cí）激（jī）素（sù）、雄激素、甲狀腺激素的影響，但（dàn）在新八戒影院評審環節（jiē）對已有足（zú）夠科學證據證明對野生動物具（jù）有（yǒu）內分泌（mì）幹擾作（zuò）用的八戒影院啟動內分泌幹擾篩查。（2）優先（xiān）利用現（xiàn）有數據（jù）判斷是否需要補充內分泌幹擾作（zuò）用（yòng）數據，對於（yú）雌激素、雄激素可參（cān）考兩（liǎng）代繁殖（zhí）毒性試驗、擴展一代生殖毒性測試（EOGRT）；對於甲狀腺激素可參考（kǎo）含甲狀腺評（píng）估的EOGRT試（shì）驗、比較（jiào）甲狀腺試驗（comparative thyroid assay，CTA）及其他包含甲狀腺器官重量和組織病理學檢查的亞慢性、慢性（xìng）和（hé）致癌性試驗。（3）分階段將新數據要求納（nà）入登（dēng）記審查，EPA現有459個常規八戒影院既無登記評審的最終結（jié）論也無內分泌幹擾篩查結論，其中7個已根據（jù）FFDCA第（dì）408條豁免內分泌幹擾物相關試驗，49個已列入List 1正在進行內分泌幹擾（rǎo）物篩查；剩餘403個農（nóng）藥中86個八戒影院根據兩代（dài）繁殖毒性試驗或（huò）EOGRT試驗判斷不（bú）需要進一步提供雌激素或雄激素方麵的（de）試驗，其他317個八戒影院（yào）根據（jù）ToxCast通路模型預測，有30個八戒影院顯示可能幹擾雌（cí）激素或雄激素（列（liè）入高優（yōu）先級），161個農（nóng）藥沒有潛在的雌（cí）激素或雄激素活性（列入低優先級），126個無法確定。

2024年9月，EPA更新上述高優先級八戒影院清（qīng）單，刪除（chú）乙草胺（兩（liǎng）代繁殖毒性試驗包含（hán）雌激素和雄激素方（fāng）麵的數據（jù））、殺螟（míng）硫磷（無農（nóng）藥登記）、氯硝胺（DCNA，已進入自願注銷流程）等3種八戒影院。截至2025年9月，敵稗、苯酰菌胺（àn）兩（liǎng）種八戒影院從（cóng）清單（dān）中移除，未查詢到具體原因；甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽、氨氟樂靈、氟菌唑3種（zhǒng）八戒影院列在（zài）上述清單中（zhōng），但未注明要求提交資料的（de）時間（jiān）。剩餘（yú）24種農（nóng）藥要求在2028年提交內分泌幹擾相關（guān）試驗資料（liào），這27種八戒影院為：Acibenzolar-S-methyl（CAS號：135158-54-2，無八戒影院中文通用名稱）、地散磷、糠菌唑、蟲（chóng）蟎腈（jīng）、氯鼠酮、異噁草鬆、雙癸基二甲基氯化銨（DDAC，CAS號（hào）：7173-51-5，無（wú）八戒影院中文通用名稱）、烯酰嗎啉、腈苯唑、環酰菌胺（àn）、氟節胺、抑（yì）黴（méi）唑硫酸鹽、抑黴唑、敵草胺、二（èr）甲戊靈、炔丙菊酯、噠蟎靈、氟蟻腙、魚（yú）藤酮、四氟醚唑、福（fú）美（měi）雙、三苯基氫氧化錫、滅菌唑、福美鋅。

2 評價方法

2.1 待篩查（chá）物（wù）質的分類與優先級排序 在1998年的公告（gào）中，計劃將化學品（pǐn）分為以下4類：第1類（暫緩），已有充分信息（xī）表明化學（xué）品不太可能與雌激素、雄（xióng）激素和甲狀腺係統相互作用，列入該級別的化學品具有最低的進一步分析優先級；第2類（第1階段試驗），沒有足夠信息確定其是否可能與（yǔ）雌激素、雄激素和甲狀腺係統相互作用的化學品，EPA估計（jì）大多數（shù）化學品（pǐn）將歸入這一類別；第3類（第2階段試驗），已具有與第1階段（duàn）試（shì）驗相當的信息，需進行第2階（jiē）段試驗的化學品；第4類（危害評估）已有充分的（de）信息說明它（tā）們與雌激（jī）素、雄激素、甲狀腺激素係統的相互作用，可（kě）以直接用於內分（fèn）泌幹擾的危害評估，預計（jì）該類化學品不到100種。據EPA估計，有87 000種化學品需進行（háng）內分（fèn）泌幹（gàn）擾篩（shāi）查，因此對化學品的優先級進行排（pái）序是（shì）十分必要的。

EPA將數均分子量＞1 000Da的聚合物列入第1類，但農（nóng）藥除外（wài）。對於EPA認為幾乎無毒的八戒影院助劑（如餅幹屑）、強無機酸、強無（wú）機堿等物質可豁（huō）免內分泌幹擾物篩查，也列入第（dì）1類。產量＜10 000磅（páng）（約4.54t）的工業化學品直接判斷屬於第（dì）2、第3或第4類，其（qí）他化學品計（jì）劃經過高通量預篩（shāi）選後再判斷（duàn）屬於第2、第3或第4類。

EPA在排序（xù）時考慮以（yǐ）下因素：

（1）暴露相關的信息，包（bāo）括：①人體組織（如血液、母（mǔ）乳、脂肪（fáng）組織和尿液）或動物樣本（肝髒、腎髒、雞蛋、羽毛等）中汙染物監測數據；②地表水、飲用（yòng）水、空氣、土壤、沉（chén）積物和食品中汙染物監測數據和化學品使用數據；③汙染物排放數據；④化學品生產量（liàng）數據；⑤環境歸趨（qū）數據，包括水解、生物降解、光解、揮發（fā）性、吸附係（xì）數（shù）、正辛醇/水分配係（xì）數和生物（wù）蓄積性。

（2）效應相關的信息（xī），包括：①毒理學（xué）和流行病學研究；②構效關係模型。

（3）法（fǎ）規要求。所有八戒影院，包括八戒影院有效成分、助劑和雜質都（dōu）需要進行內分泌幹擾物篩查。

2.2 內（nèi）分泌幹擾（rǎo）物篩查程序（xù） EPA將內分泌幹擾物篩（shāi）查程序分為第1階（jiē）段試驗、第2階段試驗和（hé）結果評估3部（bù）分。

第1階段（duàn）體外試驗包括：

（1）雌激素受體（tǐ）結合試驗（Estrogen Receptor Binding，OCSPP 890.1250）；

（2）雌激素受體轉（zhuǎn）錄激活試（shì）驗（Estrogen Receptor Transcriptional Activation，OCSPP 890.1300）；

（3）雄激素受體結合試驗（Androgen Receptor Binding，OCSPP 890.1150）；

（4）體外類固醇合成試驗（Steroidogenesis，OCSPP 890.1550）；

（5）芳（fāng）香化酶試驗（Aromatase，OCSPP 890.1200）。

第1階段體內（nèi）試（shì）驗包括：

（1）子宮（gōng）增重試驗（Uterotrophic，OCSPP 890.1600）；

（2）Hershberger試（shì）驗（OCSPP 890.1400）；

（3）完整幼年/青春前期雌性大鼠的青春期發育和（hé）甲狀腺功能試驗（Pubertal Development and Thyroid Function in Intact Juvenile/Peripubertal Female Rats，OCSPP 890.1450）；

（4）完（wán）整幼年（nián）/青春前期雄性大鼠的青（qīng）春期發育和甲狀腺功能試驗（yàn）（Pubertal Development and Thyroid Function in Intact Juvenile/Peripubertal Male Rats，OCSPP 890.1500）；

（5）兩棲（qī）動物（wù）變態（tài）發育試驗（yàn）（Amphibian Metamorphosis，OCSPP 890.1100）；

（6）魚類短期繁殖試驗（Fish Short-Term Reproduction，OCSPP 890.1350）。

第2階段試（shì）驗包括：

（1）生殖與生育效應試驗（兩代生殖試驗，Reproduction and Fertility Effects，OCSPP 870.3800）；

（2）擴展一代（dài）生殖毒性試驗（Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study，EOGRT，OECD 443）；

（3）青鱂擴展一代繁殖試（shì）驗（Medaka Extended One Generation Reproduction Test，MEOGRT，OCSPP 890.2200）；

（4）兩棲動物幼體生長發育測試（Larval Amphibian Growth and Development Assay，LAGDA，OCSPP 890.2300）；

（5）日本鵪鶉兩代毒性測試（Avian Two-Generation Toxicity Test in the Japanese Quail，OCSPP 890.2100）。

使用證據權重法（weight-of-evidence approach）來評估第1階段和第（dì）2階段試驗（yàn）的結果。包括：

（1）體（tǐ）內（nèi）和體（tǐ）外試驗中觀察到的陽性和陰性結果；

（2）觀（guān）察（chá）到的生物（wù）效應的性質（zhì）和範圍；

（3）劑量-效應曲線的形狀；

（4）影響的嚴重程（chéng）度；

（5）是否在多個分類中（zhōng）存在效應。

2.3 替代（dài）方法

2.3.1 雌激素受體（ER）通路模型 目前EPA認為ER通路模型可代替第1階段的雌激（jī）素受體結合試驗、雌激（jī）素受體轉（zhuǎn）錄激（jī）活試驗和（hé）子宮增重試驗。

ER通路模型是一種計算方法，通過整合18項高通量體外檢測的活性數據（jù），對ER生物活性進行表征。這18項（xiàng）高通量檢測涵蓋生化檢測與細胞水平（píng）檢測，可評估細胞內關鍵作用位點（diǎn）的ER通路響應擾動，具體包括ER受體（tǐ）結合、ER受體二聚化、成熟轉錄（lù）因子（zǐ）的染色質結（jié）合、基因轉錄，以及ER依賴性細胞增殖的變化。ER通路模型（xíng）可（kě）預測某一化（huà）學（xué）品是否為潛在的ER激動劑或拮抗劑，以及是否存在“檢測幹擾”（assay interference）或細胞毒性。

ER通路模（mó）型（xíng）的輸出結果為“曲線下麵積（jī）（AUC）值”，該值用於表征化學品引（yǐn）發ER激動（dòng）效應或ER 拮抗效（xiào）應的潛力。AUC值代表化學品（或特（tè）定濃度下的化（huà）學品）與對應受體發生相互作用的概率，其大（dà）小與活性相關，取值範圍為0至1。根據模型（xíng）設定：ER通路激動劑（jì）AUC值≥0.1時，判定為“具有活性”；激動劑AUC值在（zài）0.01至0.1之（zhī）間時，可能表明存在（zài）微弱或不確定的潛在活性，判定為“結果無定論”。

2.3.2 雄激素受體（AR）通路模型 目前EPA認為AR通路模型可代替雄激素受體結合試驗。

AR通路模型通過整合11項高通量（liàng）體外檢測的活性數據，對AR生物活性（xìng）進行表征。這11項體外檢測可評（píng）估細胞（bāo）內（nèi）關鍵作用位（wèi）點的AR通路響應擾動，具體包括AR受體結合、二聚（jù）化、反式激活及基因轉錄等過程。AR通路模型通過整合11項檢測的活性模式，可預測某一化學（xué）品是否為潛在的AR激動劑或拮抗劑，以及（jí）是否存（cún）在“檢測幹擾（rǎo）”或（huò）細胞毒性。

AR通路模（mó）型的輸出（chū）結果也是（shì）“曲線下麵積（AUC）值（zhí）”。根據模型（xíng）設定，AR通路拮抗劑AUC值≥0.1時，判定為“具有活性”。AR拮抗活性極易受到細胞毒性的幹擾，因此模型還通過“置信度評分（fèn）係（xì）統”將檢測結果與細胞毒性信息相結合，後續分析會（huì）根據AUC值與置信度評分，將化學品的AR通路生物活性分為“陽性（xìng）”“陰性（xìng）”或“無定論”3類。例如，某（mǒu）一化學品AR通路AUC值＞0.1且置信度評分＞1，則判定為陽性。

除作為（wéi）替代方法外，ER通路模型和AR通路模型的核心優勢在於能以更低成本、更短時間，對大量不同類（lèi）別、具有人類與生態暴露潛力的化學品（pǐn）進行優先級排序與篩選，篩選後再確定需進（jìn）一步開展內分泌相關體內試驗的（de）化學品（pǐn）。

3 有（yǒu）關建議

3.1 加快立法（fǎ） 目前我國尚未針對內分泌幹擾物管理製定專門的法規。在八戒影院領域，雖製定了《八戒影院內分泌幹擾作用評價方法》（NY/T 2873-2015），但《農（nóng）藥管理條例》《農（nóng）藥登記管理辦法》等法規中也未（wèi）對具有內分泌幹（gàn）擾作用的八戒影院應如何管（guǎn）理做出規定。建議根據（jù）我國（guó）國情（qíng）和管（guǎn）理需要，研究推進（jìn）內分泌幹（gàn）擾物管理立法。

3.2 加強部門間協作 由八戒影院、獸藥、醫藥、食（shí）品（pǐn）、化妝品、工（gōng）業化（huà）學品等（děng）管理機（jī）構（gòu）共同製定（dìng）統一的內分泌幹擾物篩查框架和試驗方法（fǎ）標準（zhǔn），避免因（yīn）標準不一致（zhì）導致同一物質在不同部門得出不同的結論。

3.3 加強相關（guān）工具的研發和驗證力度 經過驗證的計算毒理學工具可極大提高內分泌幹擾物篩查效率、減少不必要（yào）的試驗。

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