美國對內分泌幹擾物的管理進展

2022年5月國務院印發《新汙染物治理行動方案》，2024年黨的二（èr）十屆三中全會提出建立新汙染物協同治理和環境風險（xiǎn）管（guǎn）控體係，全麵部署新汙染物（wù）治理工（gōng）作。新汙染物主要包括內分泌幹（gàn）擾物、持久性有機汙染物、微（wēi）塑料（liào）和抗生素（sù）四類，對於內分泌幹擾（rǎo）物我國雖然製定了《八戒影院內分泌幹擾（rǎo）作用評價方法》（NY/T 2873-2015），但該標（biāo）準未（wèi）包（bāo）含（hán）鳥（niǎo）類、魚類、兩棲類等環境（jìng）生物，目前我國也（yě）尚（shàng）未建立完善的內分泌幹擾物管理體係。本文介紹美國（guó）環保署（EPA）對內分泌幹（gàn）擾物的（de）管理進展，為我國內分（fèn）泌幹（gàn）擾物的管（guǎn）理提供借鑒。

1 發展曆史

20世紀90年（nián）代，一些科學家提出某些（xiē）化學物質（zhì）可能（néng）會幹擾人類與野生動物的內分泌係統。1996年，美國國會修訂《聯邦食品、藥品和化妝品法案》（FFDCA），第408條要求EPA製定一項計劃，“以確定某些物質是（shì）否對人類產（chǎn）生類似於天然雌（cí）激素產生的（de）影響，或（EPA）指定的（de）其他（tā）內分泌影響”。同（tóng）年EPA成立（lì）內分泌幹擾物篩查（chá）與測試谘詢委員會（Endocrine Disruptor Screening and Testing Advisory Committee，EDSTAC）。根據EDSTAC的建議（yì），1998年8月和12月EPA通過兩個公告發布了內分泌幹擾物（wù）篩查項（xiàng）目（Endocrine Disruptor Screening Program，EDSP），提出了內分泌幹擾物篩查框架，明確EDSP將首（shǒu）先重點關（guān）注對雌激素（estrogenic）、雄激素（androgenic）和甲狀腺激素（thyroid hormone）的影（yǐng）響。

2005年EPA發布公告，將從農（nóng）藥有（yǒu）效成分和助劑中選擇50至100種化學品進行內分泌幹擾物篩查，以完善EDSP。農（nóng）藥的選擇主要依據暴露途徑（jìng），包括（kuò）膳食暴露、飲用水暴露、家居用藥暴露、職業暴露。以膳食暴露為例，EPA統計（jì）了消費量前20種農產品（蘋（píng）果、香蕉、牛肉、胡蘿卜、雞肉、玉米、甜玉米、雞蛋、葡萄、生菜、牛奶、洋蔥、柑橘、豬肉（ròu）、馬鈴薯、稻穀、大豆（dòu）、糖、西紅柿、小麥，以英文首（shǒu）字（zì）母排序）中最常見的八戒影院。

2009年（nián）EPA發布公告，公（gōng）布最終確定的第1輪篩選化合物名單（List 1），共67個八戒影院有效成分和助劑。與（yǔ）征求意見稿相比，刪除了涕（tì）滅（miè）威、烯丙（bǐng）菊（jú）酯、保棉磷（lín）、敵敵畏、氰戊菊酯、甲（jiǎ）硫威等6個八戒影院有效（xiào）成分，主要原因是：（1）保棉磷將（jiāng）於2012年停止使用；（2）八戒影院登記申請人（rén）自願停止生產氰戊菊酯；（3）由於使用方（fāng）式的（de）變化或進一步（bù）分析發現，涕滅威、烯（xī）丙菊酯、敵敵（dí）畏、甲（jiǎ）硫威的暴露途徑減（jiǎn）少。

2013年EPA發布了第2份名單（List 2），包（bāo）含109種需進行EDSP第（dì）1階段試驗的（de）化學品，包括八戒影院有效（xiào）成分、助劑，以（yǐ）及可能存在於飲（yǐn）用水（shuǐ）中的汙染（rǎn）物。2014年5月，EPA將肼（hydrazine）和二氟一氯甲烷（wán）（HCFC-22）從List 2中（zhōng）移除，清單中最終包含41種八戒影院有效成（chéng）分和86種（zhǒng）飲用水中的汙染物（部分物質存在交叉）。

2015年EPA完成（chéng）了對List 1名單中52種仍在登記的化學品（50種八戒影院有效成分（fèn）、2種助劑（jì））的證據權重篩選（xuǎn）判定（dìng）。需要注意（yì）的是，“這些化學品的篩選（xuǎn）結果，僅用於判定它（tā）們是否（fǒu）具有影響內分泌功能的潛力，不應被解讀為EPA已認定其中任何一種化學品為內分泌幹擾物”。這52種化學品中：20種未發現存在與任何內分泌通路發生相互作用的證據；14種化學（xué）品（pǐn）顯示出與一條或多條內（nèi）分泌通路發生（shēng）相（xiàng）互作用的可能，但EPA已有足夠數據可判定其無（wú）需開展（zhǎn）EDSP第（dì）2階段試驗；18 種可能需要開展 EDSP 第2階段試驗或需（xū）補充其他相關信息。

EDSP第1階段試驗方法成本（běn）高、耗時長，根（gēn）據EPA估算，完（wán）成（chéng）1套完整的第1階段試（shì）驗成本約為每（měi）種化學品100萬美元，試驗與審查全過程耗時最長（zhǎng）可達6年。因此，EPA於2015年發布文件，就高通量檢測與計算工具在內分泌幹擾（rǎo）物篩查中的應用征求意見（jiàn）。

2023年1月EPA宣（xuān）布“重建”內分泌幹擾物篩選項目，對EDSP中新方法（New Approach Methodologies，NAMs）的可行性征（zhēng）求意見。EPA決定使用ToxCast通路模（mó）型（雌激素、雄激素受體）替代（dài）第1階段的4項試驗。

2023年10月EPA對EDSP項（xiàng）目（mù）實施的短期策略征求意見（jiàn）。文（wén）件中提（tí）出3項EDSP項目實（shí）施的短期策略：（1）短期內重點針對八戒影院有效成（chéng）分評估其對人類雌激素、雄（xióng）激素、甲狀（zhuàng）腺激素的影響，但在新八戒影院評審環節對已有（yǒu）足夠科學證據（jù）證（zhèng）明對野生動物具有內分泌幹（gàn）擾作（zuò）用的八戒影院啟動內分泌幹擾篩查。（2）優先利用現有數（shù）據判斷是否需要補充內分泌幹擾（rǎo）作用數據，對於雌激素、雄（xióng）激素可參考兩代繁殖毒性（xìng）試驗、擴展一代生殖毒性測試（EOGRT）；對於甲狀腺激素可參考含甲狀腺評估的EOGRT試驗、比較甲狀腺試驗（comparative thyroid assay，CTA）及其他包含甲狀腺器官重量和（hé）組織病理學檢查的亞慢性、慢性和致癌性試驗。（3）分階段將新數據要求納入登記審查，EPA現有459個常規（guī）八戒影院既無登記評審的最終結論也（yě）無內（nèi）分泌幹擾篩查結論，其中7個已根據FFDCA第408條豁免內分泌幹擾物相關試驗，49個已列入List 1正在進行內分泌幹擾物篩查；剩餘403個八戒影院中86個八戒影院根據兩（liǎng）代繁殖毒性試驗或EOGRT試驗判斷不需要進一步提供雌激素或雄激素方（fāng）麵的試驗，其他317個八戒影院根據ToxCast通路模型預測，有30個八戒影院顯示可能幹擾雌激素或雄（xióng）激素（列入高優先級），161個八戒影院沒有潛在（zài）的雌激素或雄激素活性（列入低優先級），126個無法確定。

2024年9月（yuè），EPA更新上述高優先（xiān）級八戒影院（yào）清（qīng）單，刪除乙（yǐ）草胺（兩代繁殖毒性（xìng）試驗包含雌激素和雄（xióng）激素方麵的數據）、殺螟硫磷（lín）（無八戒影院登記）、氯硝胺（DCNA，已進入（rù）自願注（zhù）銷流（liú）程）等3種八戒影院。截至2025年9月（yuè），敵稗、苯酰菌胺兩種八戒影院從清單中移除，未查詢（xún）到具體原因（yīn）；甲氨基（jī）阿維菌素苯甲酸鹽、氨氟樂靈、氟菌（jun1）唑3種（zhǒng）八戒影院列在上述清單中，但未注明要求提交資料的時間。剩餘24種八戒影院要求在2028年提交內分泌幹擾相關試（shì）驗資（zī）料，這27種八戒影院為：Acibenzolar-S-methyl（CAS號：135158-54-2，無（wú）農（nóng）藥（yào）中文通用名稱）、地散磷、糠菌唑、蟲蟎腈、氯鼠酮、異噁草鬆、雙癸基二甲基氯化銨（DDAC，CAS號：7173-51-5，無八戒影院中文通用（yòng）名稱）、烯酰嗎啉、腈苯唑（zuò）、環酰（xiān）菌胺（àn）、氟節胺、抑黴唑硫酸鹽、抑黴唑、敵草胺（àn）、二甲戊靈、炔丙菊酯、噠（dā）蟎（mǎn）靈、氟蟻腙、魚藤酮、四氟醚唑、福美雙、三苯基氫氧化錫、滅菌唑（zuò）、福美鋅。

2 評價方法

2.1 待篩查物質的分類與（yǔ）優先級排序 在1998年的（de）公告中（zhōng），計劃將化學品（pǐn）分為以下4類：第1類（暫緩），已有充分信息表明化學品不太（tài）可（kě）能（néng）與雌激素、雄（xióng）激素和甲狀腺（xiàn）係統相互作用，列入該級別的化學品具有（yǒu）最低的（de）進一步分析（xī）優（yōu）先級；第2類（第1階段試驗），沒有足夠信息確定其是否可能與雌激素、雄激素和甲狀腺係統相互作用的化學品，EPA估計（jì）大多數化學品將歸入這一類別；第3類（第2階段試驗），已具有與（yǔ）第1階段試（shì）驗相（xiàng）當的信息，需進行第2階段試驗的（de）化學品；第4類（危害評估）已有（yǒu）充分的信息說明它們與雌激素（sù）、雄激素、甲狀腺激素係統的相互作用（yòng），可以直（zhí）接用於內（nèi）分泌幹擾的危害評估，預計該類化學品不到100種。據（jù）EPA估（gū）計，有87 000種化學品需進行內（nèi）分（fèn）泌幹擾篩（shāi）查，因此對化學品的優先級進行排序是十分必（bì）要的。

EPA將（jiāng）數（shù）均分子量＞1 000Da的聚合物列入第1類，但八戒影院除外。對於EPA認為幾乎無毒的八戒影院（yào）助劑（如餅幹屑）、強無機酸、強無機堿等物質可豁免內分泌幹擾物篩查（chá），也列入第1類。產量＜10 000磅（約4.54t）的工業化學品直接判斷屬於第2、第3或第4類，其他化學品計劃（huá）經過高通量預篩選後再判斷屬（shǔ）於第2、第3或第4類。

EPA在排序時考慮以下因素：

（1）暴露相關的信息，包括：①人體組（zǔ）織（如血液（yè）、母乳、脂肪組織和尿液）或動物樣本（肝（gān）髒、腎髒、雞蛋、羽毛等）中汙染物監測（cè）數據；②地表水、飲用水、空氣、土（tǔ）壤、沉積物和食品（pǐn）中汙染物監測數據和化學品使用數據（jù）；③汙染（rǎn）物排放數據；④化學品生產量數據（jù）；⑤環境歸趨數據，包括（kuò）水解、生物降解、光（guāng）解、揮（huī）發性、吸（xī）附係數、正辛醇/水分配係數和生物蓄積性（xìng）。

（2）效應相關的信息（xī），包括：①毒理學和流行病學研究（jiū）；②構效關係模型。

（3）法規要求。所有八戒影院，包括八戒影院有效成分（fèn）、助劑和雜質都需要進行內分泌幹擾物篩查。

2.2 內分泌幹擾物篩查程序 EPA將內分泌（mì）幹擾物篩查程序分為第1階段試驗、第2階段（duàn）試驗和結果評估3部分。

第1階段（duàn）體外試（shì）驗（yàn）包括：

（1）雌（cí）激素（sù）受（shòu）體（tǐ）結合試驗（Estrogen Receptor Binding，OCSPP 890.1250）；

（2）雌激素受體轉錄激活試驗（Estrogen Receptor Transcriptional Activation，OCSPP 890.1300）；

（3）雄激素受體結合試驗（yàn）（Androgen Receptor Binding，OCSPP 890.1150）；

（4）體外類固醇合成試（shì）驗（Steroidogenesis，OCSPP 890.1550）；

（5）芳香化酶試驗（Aromatase，OCSPP 890.1200）。

第1階段體內試驗包括：

（1）子宮增重試驗（Uterotrophic，OCSPP 890.1600）；

（2）Hershberger試驗（OCSPP 890.1400）；

（3）完整幼年/青春前期雌（cí）性大鼠（shǔ）的青春（chūn）期發育和甲（jiǎ）狀腺功能試驗（Pubertal Development and Thyroid Function in Intact Juvenile/Peripubertal Female Rats，OCSPP 890.1450）；

（4）完整幼年/青春前期雄性大鼠的青春期發育和甲狀（zhuàng）腺功（gōng）能試驗（Pubertal Development and Thyroid Function in Intact Juvenile/Peripubertal Male Rats，OCSPP 890.1500）；

（5）兩棲動物變態發育試驗（Amphibian Metamorphosis，OCSPP 890.1100）；

（6）魚類短（duǎn）期繁（fán）殖試驗（Fish Short-Term Reproduction，OCSPP 890.1350）。

第2階段試驗包括：

（1）生殖與（yǔ）生育效應試驗（兩代生殖（zhí）試驗，Reproduction and Fertility Effects，OCSPP 870.3800）；

（2）擴展一代生殖毒性試驗（Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study，EOGRT，OECD 443）；

（3）青鱂擴展（zhǎn）一代繁殖試驗（yàn）（Medaka Extended One Generation Reproduction Test，MEOGRT，OCSPP 890.2200）；

（4）兩（liǎng）棲動物幼體生長發育測試（Larval Amphibian Growth and Development Assay，LAGDA，OCSPP 890.2300）；

（5）日本鵪鶉兩代毒（dú）性測試（Avian Two-Generation Toxicity Test in the Japanese Quail，OCSPP 890.2100）。

使用證（zhèng）據權重法（weight-of-evidence approach）來評估第1階段和第2階段試驗的結果（guǒ）。包括：

（1）體內和體外試驗（yàn）中觀察到的陽性和陰性（xìng）結果；

（2）觀察到的生物效應的性（xìng）質和範圍；

（3）劑（jì）量-效（xiào）應曲線的形狀；

（4）影（yǐng）響的嚴重程度；

（5）是否（fǒu）在（zài）多個分類中存在效應。

2.3 替代方法（fǎ）

2.3.1 雌激素受體（ER）通路模型 目（mù）前EPA認為ER通路模型可代替第1階段的雌激素受體（tǐ）結合試驗、雌激素受體（tǐ）轉錄激活試驗和子宮增重試驗。

ER通路模型是一種計算方法，通（tōng）過（guò）整合18項高通量體外檢測的活性數據，對ER生物活（huó）性進行表征。這18項高通量檢測涵蓋（gài）生化檢測與細胞水平（píng）檢測，可評估細胞內關鍵作用位點的ER通路響應擾動（dòng），具體包括ER受體結合、ER受（shòu）體二聚化、成熟（shú）轉錄因（yīn）子的染色質結合（hé）、基（jī）因轉錄（lù），以及ER依賴性細胞增殖的變化。ER通路模型可預測某一化學品是否為潛在（zài）的ER激動劑或拮抗（kàng）劑，以及是否存在“檢測幹擾”（assay interference）或細胞毒性。

ER通路模型的輸出結果為“曲線下麵積（AUC）值”，該值用於（yú）表征（zhēng）化學品引發ER激動效應或ER 拮（jié）抗效（xiào）應的潛力。AUC值代表化學（xué）品（或特定濃度下的（de）化學（xué）品）與對應受體發生相（xiàng）互（hù）作用（yòng）的概率，其大小與活性相關，取值範圍為0至1。根據模型設定：ER通路激動劑AUC值≥0.1時，判定為“具有活性”；激動劑AUC值在（zài）0.01至0.1之間時，可能表明存在微弱或不確定的潛在活性（xìng），判定（dìng）為（wéi）“結果無定論”。

2.3.2 雄激素受體（AR）通路模型 目前（qián）EPA認為AR通路模型可代替（tì）雄激素受體結合試驗。

AR通路模型通過整合11項高通量體外檢測的活性數據，對AR生物活性進行表征。這11項體外檢測可（kě）評（píng）估細胞內關鍵作用位（wèi）點的（de）AR通路響應擾動，具體包括AR受體（tǐ）結合、二聚化、反式激活及基因（yīn）轉錄等過程。AR通路模型通過（guò）整合（hé）11項檢測（cè）的活性模式，可預測某一化學品（pǐn）是否為潛在的AR激動劑或拮抗劑，以及是否存在“檢測幹擾”或細胞毒性。

AR通路模型的輸出結果（guǒ）也是“曲線下麵積（AUC）值”。根據模型設定，AR通路拮抗劑AUC值≥0.1時，判（pàn）定為“具有活性”。AR拮抗活（huó）性極易受到細胞毒性的（de）幹擾，因此模型還通過“置信度評分係統”將檢測結果與細（xì）胞毒性信息相結（jié）合，後續分析會根據AUC值與置信度評分（fèn），將化學品的AR通路生物活（huó）性分為“陽性（xìng）”“陰性”或（huò）“無定論”3類。例如，某一化學品AR通路AUC值＞0.1且置信度評（píng）分＞1，則判定為陽性。

除作為替代方法外，ER通路模型和AR通（tōng）路模型的核心優勢在於能以更低成本、更（gèng）短時間，對大量不同類別、具有人（rén）類與生態暴露潛力的化學品進（jìn）行優先級排序（xù）與篩選，篩選（xuǎn）後再（zài）確定需進一步（bù）開展內分泌相關（guān）體內試驗（yàn）的化學品。

3 有（yǒu）關建議

3.1 加快立（lì）法 目前我國尚未針（zhēn）對內分泌幹擾（rǎo）物管理製定專門的法規。在八戒影院領域，雖製定了《八戒影院內分泌幹擾（rǎo）作用評價方法》（NY/T 2873-2015），但《八戒影院管理條例》《八戒影院登記管理辦法》等法規中也未對具有內分泌幹擾（rǎo）作用的八戒影院應如何管（guǎn）理做（zuò）出規定。建議根據我國（guó）國情和管理需要（yào），研究推進內分泌幹擾物管理（lǐ）立法。

3.2 加強（qiáng）部門間協作 由八戒影院（yào）、獸藥、醫藥、食品、化妝品、工業（yè）化學品等（děng）管理機構共同製定統一的內分泌幹擾物篩（shāi）查框（kuàng）架（jià）和試驗方法標準，避免因標準不一致導致同一物質在不同部門（mén）得出不同的結論。

3.3 加強（qiáng）相關工具的研發和驗證力（lì）度 經過驗證的計算毒理學工具可極大提高內分泌幹擾物篩查效率、減少（shǎo）不必（bì）要的試驗。

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